::: heimstatt jochen wegner - TICKEN SIE RICHTIG?

Wissenschaftler zerlegen das Räderwerk unserer inneren Uhr – mit
verblüffender Erkenntnis: In uns arbeiten Millionen Uhren

Nur die Liebe zählt: die Stunden. Sonst haben sie der Versuchsperson Nr. 217 nichts gelassen, um die Zeit zu messen.

Die Forscher haben Nr. 217 in einen Bunker gesperrt. Ihr Radio und Fernsehen verboten. Den Wasserdruck in den Leitungen stabilisiert, weil der sonst im Tagesrhythmus schwankt. Essen oder Post legt eine technische Assistentin in die Türschleuse. Weil die Innentür nur aufgeht, wenn die Außentür geschlossen ist, bekommt 217 die Frau nie zu sehen.

Doch die innere Uhr von 217 will sich auch nach Tagen nicht von der Außenwelt abkoppeln wie die der anderen Versuchspersonen. Noch immer findet die fest installierte Rektalsonde, deren sechs Meter langes Kabel im Bunker von der Decke baumelt, den exakten Tagestakt im Auf und Ab der Körpertemperatur. Der Matratzensensor meldet, dass Versuchsperson 217 immer noch im selben Rhythmus schläft wie Millionen Menschen vor der Bunkertür.

Schließlich entdecken die Forscher den entscheidenden Hinweis: Die Assistentin hat die schalldichte Schleuse jeden Morgen pünktlich um neun Uhr betreten – nicht, wie vorgeschrieben, in zufälligen Abständen. So konnte die Liebe von 217 den Tagesablauf erspüren: Auf seinem Weg in den Bunker hatte sich der junge Mann, wie er später gestand, in die
Assistentin verguckt. Bald fand sein Körper auf geheimnisvolle Weise den exakten Rhythmus, um jeden Morgen kurz nach seiner Angebeteten in der Schleuse zu sein. Und vielleicht so noch ihr Parfüm zu erhaschen.

Die Versuche mit Nr. 217 und 446 anderen Menschen, die zwischen 1964 und 1989 im Bergbunker neben dem Bayerischen Kloster Andechs lebten, sind heute weltberühmt. Der Physiologe Jürgen Aschoff vom Max-Planck-Institut für Verhaltensphysiologie erforschte dort, wie wir ticken. „Inzwischen ist die Chronobiologie die produktivste Fachrichtung der Biologie“, sagt Aschoff-Schüler Till Roenneberg, heute Leiter der zeitbiologischen Forschungsgruppe am Münchner Institut für Medizinische Psychologie.

Das Buch eines anderen Aschoff-Schülers, das in dieser Woche erscheint, beschreibt den rasanten Erkenntnisgewinn dieses Forschungszweigs. In „Unsere innere Uhr“ erzählt Jürgen Zulley, Leiter des Schlaflabors der Universität Regensburg, nicht nur von den wundersamen zeitlichen Auswirkungen wahrer Liebe. Er schildert auch, wie Wissenschaftler immer tiefer in das komplexe Uhrwerk vordringen, das nicht nur unser Gehirn, sondern jede einzelne Zelle in uns mit dem Lauf der Sonne verzahnt. Tief im Erbmaterial stoßen sie auf die molekularen Stellräder, die Unruhe und das Schlagwerk. In Mensch, Tier und Pflanze, so ihre Erkenntnis, tickt es in jedem Winkel.

Wie in einem Uhrenladen: „Einfach alle Funktionen unseres Körpers sind rhythmisch“, sagt Jürgen Zulley. Temperatur oder Herzschlag, Sehschärfe oder Spermienproduktion, Kraft oder Schlafbedürfnis schwanken auf immer gleiche Weise im Lauf eines Tages (s. Grafik). Nachts um drei sind wir am kältesten. Von drei bis sechs sterben die meisten Menschen, die meisten Kinder werden geboren. Um 14 Uhr brennen Magengeschwüre besonders stark. Nachmittags atmen wir besonders schnell. Und am Abend vertragen wir Alkohol am besten.

Auch Vögel, Fliegen oder Pilze haben den Beat. Sogar manche Bakterien, die selbst nur ein paar Stunden existieren, ticken im Tagestakt. Ihre Zeit vererben sie an die nächste Generation, damit die gleich weiß, wie spät es ist. „Lebewesen suchen sich auch in der Zeit ihre biologische Nische“, erklärt Till Roenneberg. „Deswegen brauchen sie eine eigene Uhr.“ Aschoffs Bunkerversuche zeigten bereits schlüssig, dass auch Menschen einen persönlichen Taktgeber haben – nach jüngsten Untersuchungen liegt seine Periode grob bei 24 Stunden.

Erst 1972 hatten Forscher den zentralen Schrittmacher enttarnt: ein reiskorngroßes Neuronenbündel im Gehirn, gleich hinter dem Nasenrücken über der Kreuzung (Chiasma) der beiden Sehnerven. Dieser Suprachiasmatische Nucleus (SCN) pulst eigenständig im Tagestakt. Entfernt man ihn aus einem Rattenhirn, tickt er unbeirrt weiter. Der
Biorhythmus der Ratte hingegen bricht zusammen, sie pendelt ständig zwischen Schlafen und Wachen – bis man ihr wieder eine Nervenuhr einpflanzt.

„Der SCN“, sagt Till Roenneberg, „ist der Generalbass für das komplexe Konzert unserer Organe.“ So stimuliert das Neuroknötchen die nahe gelegene Zirbeldrüse, die unter anderem das Schlafhormon Melatonin freisetzt. Je weiter die Nacht vorrückt, desto mehr Melatonin schüttet sie aus – und lullt uns damit langsam ein.

Geheimnisvoller ist das Aufwachen: Mehrere Untersuchungen haben bereits gezeigt, dass manche Menschen ihre innere Uhr als präzisen Wecker benutzen können. Jan Born, Endokrinologe an der Universität Lübeck, beschrieb im vergangenen Jahr in der Zeitschrift „Nature“ das Schlagwerk: Bei seinen schlafenden Probanden stiegen die Werte eines bestimmten Aufwachhormons bereits kurz vor der erwarteten Weckzeit – als hätten sie einen eigenen Wecker gestellt. „Wie unser Bewusstsein an die innere Uhr gekoppelt ist, bleibt vorerst ein großes Rätsel“, sagt Born. Auch „wie der kleine SCN-Kern überhaupt dem ganzen Körper seinen Takt aufdrängt“, so Schlafforscher Jürgen Zulley, „wissen wir nicht genau. Wahrscheinlich über Hormone wie Melatonin.“

Selbst wenn wir im Flugzeug die Zeitzone wechseln, folgt der Takt des kleinen Nervenbündels nach wenigen Erdumdrehungen wieder dem Lauf der Sonne. „Der SCN ist aber wie eine alte Taschenuhr“, spottet Russell Foster, Neurobiologe am Londoner Imperial College. „Die muss man auch täglich nachstellen, damit sie zu etwas nütze ist.“

Den Stellrädchen der inneren Uhr ist Foster mit paradoxen Mäusen auf der Spur: Er züchtet blinde Tiere, deren Augen Licht wahrnehmen. Dank eines genetischen Defekts haben sie in ihrer Netzhaut weder Zapfen noch Stäbchen – jene Zellen, die auch Menschen erst das Sehen ermöglichen. „Unsere Mäuse können absolut nichts sehen“, betont Foster. Dennoch, so fand sein Team im letzten Jahr heraus, kann man ihre innere Uhr mit Lichtpulsen verstellen wie die sehender Tiere. Auch ihre Pupillen reagierten noch auf Licht.

Spezielle Bahnen im Sehnerv verbinden bei Menschen, Mäusen und anderen Säugern die Netzhaut direkt mit dem Uhrwerk SCN. Sie melden, ob es gerade hell oder dunkel ist, und helfen so, es richtig zu stellen. „Die Frage ist nur, welche Sinneszellen in der Netzhaut überhaupt dafür zuständig sind“, sagt Foster. „Wahrscheinlich beherbergt unser Auge zwei verschiedene optische Systeme – eines für Seheindrücke und eines, das nur die Helligkeit misst. Nach ihm richten sich nicht nur unsere Pupillen, sondern auch unsere innere Uhr.“ Zu seiner Vermutung passt, dass US-Biologen erst kürzlich einen neuen Sehfarbstoff im Auge entdeckt haben: Er gleicht dem, der in den Zapfen und Stäbchen das Licht in Nervenimpulse umwandelt – und ist ein heißer Kandidat als Bauteil von Fosters zusätzlichem Lichtdetektor.

Über andere Einfallswege als die Augen kann Licht die innere Uhr nicht beeinflussen. Vor zwei Jahren erschütterte eine der bizarrsten chronobiologischen Veröffentlichungen im renommierten Journal „Science“ diese Lehrmeinung: Schlafforscher der Cornell University berichteten, sie hätten die Uhr von Probanden mit besonders intensiven Lichtpulsen auf deren Kniekehlen verstellt. „Das wäre eine Revolution für die Behandlung bei Schlafstörungen, Jet-Lag, bestimmten Depressionen oder für Schichtarbeiter“, sagt Jürgen Zulley. Schon heute ist die Lichttherapie, bei der die Patienten in helle Lampen blicken müssen, dabei ein wichtiges Hilfsmittel. Bisher konnte der Knieversuch jedoch nicht erfolgreich wiederholt werden.

Doch nicht nur Licht zählt: Wie bereits Jürgen Aschoffs Bunkerversuche zeigten, kann auch unser soziales Umfeld die innere Uhr verstellen – die große Liebe ist dafür gar nicht nötig. „Die Rhythmen von Menschen, die zusammenleben, gleichen sich oft an“, weiß Jürgen Zulley. Selbst ritualisierte Handlungen wie das allmorgendliche Zeitunglesen sind Zeitgeber.

„Bei Einschlafproblemen“, rät der Schlafforscher, „hilft deshalb ein besonders regelmäßiger Tagesablauf.“ Gerade im Alter, wenn die innere Uhr immer mehr aus dem Takt gerät und gleichzeitig geregelte Arbeitszeiten wegfallen, hilft temporale Selbstdisziplin. Zu diesem Ergebnis kam auch eine Untersuchung der Universität Pittsburgh über den „hervorragenden Schlaf gesunder älterer Nonnen“: Im Gegensatz zu einer Vergleichsgruppe schliefen die Nonnen ausgezeichnet, weil ihr Tagesablauf so streng strukturiert war.

Eine andere Methode, der Taktlosigkeit des Alters zu begegnen, kommt für Menschen wohl nicht in Frage: Hamster mit gealterten inneren Uhren, denen kanadische Forscher frisches SCN-Gewebe transplantierten, lebten wieder ausnehmend taktvoll – und außerdem um ein Fünftel länger als ihre unbehandelten Artgenossen.

Dass der richtige Rhythmus gesund hält, zeigte schon Altmeister Aschoff. Er setzte Stubenfliegen künstlichem Jet-Lag aus, indem er ihren Leuchtstoffröhren-Tag allwöchentlich um sechs Stunden verschob. Sein Ergebnis muss den Jet-Set noch heute erschüttern: Die „sesshaften“ Fliegen lebten um ein Viertel länger als die „reisenden“.

So ist für Schlafforscher wie Jürgen Zulley der zivilisatorische Zeitfraß von Jet-Lag und Schichtarbeit schlicht des Teufels. Als Sündenfall gilt seiner Branche die Erfindung des elektrischen Lichts. Seither bemächtigt sich der künstliche Tag immer mehr der Nacht und dreht an unserer inneren Uhr: In den 90er-Jahren schliefen die berufstätigen Deutschen eine Dreiviertelstunde weniger als noch in den 60ern. „Der volkswirtschaftliche Gesamtschaden durch Übermüdung“, schätzt Zulley, „liegt weltweit bei 800 Milliarden Mark – pro Jahr.“

Nur langsam verändert das Wissen um die zeitlichen Abläufe im Körper die Schichtpläne von Fließbandarbeitern und Flugzeugbesatzungen. Rasanter nähern sich Medizin und Pharmakologie derweil ihrer Zeiten-Wende. Schon sind erste Medikamente auf dem Massenmarkt, die den Lauf der Körperuhr geschickt ausnutzen: Blutdruckmittel etwa, die – vor dem Schlafengehen eingenommen – ihre Wirkung erst kurz vor dem Aufwachen entfalten. Dann, wenn der Kreislauf in Schwung kommt und das Herzinfarkt-Risiko am höchsten ist.

Francis Lévi vom Hospital Paul Brousse südlich von Paris ist ein Pionier der so genannten Chronotherapie. In Tierversuchen mit mehr als 30 klassischen Mitteln für die Chemotherapie hat er herausgefunden, dass deren Schädlichkeit für den Körper je nach Tageszeit um das bis zu Achtfache schwankt. „Und verblüffenderweise“, berichtet Lévi, „sind sie
dann besonders wirksam gegen Krebs, wenn sie dem Rest des Körpers am wenigsten schaden.“ 1500 Patienten mit Darmkrebs haben Lévi und 30 Partnerzentren in ganz Europa bereits eine Kombinationstherapie mit zwei bis drei Medikamenten verordnet, die ein kleiner tragbarer Computer nach dem optimalen Zeitplan injiziert. Das Resultat, im letzten Jahr veröffentlicht, ist bestechend: Die Wirksamkeit stieg von 29 auf 66 Prozent.

Die Behandlungsmethoden von Lévi und anderen Chronomedizinern beruhen noch auf bloßer Beobachtung der menschlichen Körperzyklen. Doch schon arbeiten Hunderte von Biowissenschaftlern an der nächsten Revolution in der Chronobiologie. Gen für Gen zerlegen sie das molekulare Räderwerk in den Zellen des SCN – auf der Suche nach Manipulationsmöglichkeiten für die Chronotherapie der Zukunft.

Versuchsmaus Nr. 18 lässt es heute locker angehen. Während die Laufräder ihrer Artgenossen kräftig wirbeln, hält Nr. 18 heute schon den ganzen Tag Siesta. Institutsdirektor Gregor Eichele prüft den Computerbildschirm, der jede Laufrad-Umdrehung in den 36 Mäusekäfigen registriert: „Lebt Nr. 18 überhaupt noch?“ Er öffnet eine Klappe. Doch, ja: Zwischen ein paar Sägespänen hat Nr. 18 es sich mit einem Krümel Trockenfutter gemütlich gemacht.

Die 35 übrigen Mäuse im Hannoverschen Max-Planck-Institut für experimentelle Endokrinologie rennen für die Biouhren-Forschung. Der Hälfte von ihnen fehlt ein Gen, das Eichele und sein Kollege Urs Albrecht im Mäuse-Genom lokalisiert haben. Es trägt den Namen Period und ist der große Zeiger der inneren Uhr. Ihre so genannten Knockout-Mäuse, das zeigten Eichele und Albrecht im letzten Jahr, wissen von allein nicht, wie spät es ist: In Dunkelheit verlieren sie den Tagesrhythmus. Ihre Laufräder besteigen sie nicht abends, wie ihre normalen Artgenossen. Die Laufmuster der Knock-out-Mäuse auf dem Computerschirm sind nur noch ein Flickenteppich kurzperiodischer Rhythmen.

„Inzwischen kennen wir mehr als ein Dutzend Uhren-Gene“, sagt Gregor Eichele. „Ihr Aufbau und ihre Funktion ähneln sich bei Tieren und Menschen, sogar bei Pflanzen.“ Der Zell-Chronograph funktioniert wie eine Wasseruhr: Die Zelle produziert laufend Proteine des Period-Gens, bis sie “überläuft“. Dann blockieren die Proteine ihre eigene Produktion, werden langsam abgebaut – und alles beginnt von neuem. Andere Gene regulieren die Geschwindigkeit dieses Zyklus. So dauert er 24 Stunden.

Wie weitere Tests ergaben, spielt dieses Zeit-Konzert nicht ausschließlich in den Nervenzellen des Gehirn-Generalbasses SCN. „Man hat inzwischen Uhren-Gene an vielen Stellen bei der Arbeit gefunden – in bestimmten Hirnregionen, in der Leber, der Niere oder im Auge“, sagt Gregor Eichele. „Wahrscheinlich“, meint der Münchner Chronobiologe Till Roenneberg, „hat fast jede unserer Zellen ihre eigene Uhr. Dann hätten wir Millionen davon. Und alle stehen unter dem Regiment des SCN.“ Faszinierender noch: Kürzlich fand Roenneberg heraus, dass bestimmte Zellen auch ohne die bekannten Uhren-Gene ticken: „Vielleicht sind wir noch nicht einmal bis zum eigentlichen molekularen Uhrwerk vorgedrungen.“

„Die letzten zwei, drei Forschungsjahre waren einfach atemberaubend“, sagt Chronomediziner Steven Reppert euphorisch. Sein Labor an der Harvard Medical School hat das erste direkte Verbindungsglied zwischen der Gen-Uhr und dem Zyklus eines Hormons im Körper entdeckt. „Bald“, so hofft der Wissenschaftler, „halten wir den Schlüssel für völlig neue
Therapien in der Hand.“

Reppert hält es sogar für möglich, dass irgendwann eine nebenwirkungsfreie Arznei zu kaufen ist, die Managern mehr Zeit verschafft. „Ein gewonnener Arbeitstag im Monat“, meint er ganz im Ernst, „ist schon denkbar.“ Für Till Roenneberg wäre das „ein Missbrauch von Wissenschaft, der die wahren Zeitprobleme unserer Gesellschaft nicht löst“.

Nur ganz wenige menschliche Probleme lassen sich letztlich mit ein paar Drehungen an den Stellrädchen der inneren Uhr beseitigen. Das musste auch Versuchsperson 217 im Andechser Bunker lernen. „Obwohl der junge Mann seine Angebetete sogar mit seinem biologischen Rhythmus verfolgte“, erinnert sich Jürgen Zulley, „wurde er nie erhört."